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Hepatitis: D, E, Novo y HAI

• Hepatitis vírica D
• Hepatitis vírica E
• Hepatitis "de Novo"
• Hepatitis autoinmune

Hepatitis vírica D-Agente Infeccioso

El virus de la hepatitis delta es una partícula similar a virus, de 35 a 37 nm, que consiste en una capa de AgsHB y de un antígeno interno único, el antígeno delta. Con el antígeno delta está encapsulado el genoma, ARN de un solo cordón que puede tener una conformación lineal o circular. El ARN no muestra hibridación con el ADN del virus de la hepatitis B. El VHD no puede infectar una célula por sí mismo, y necesita coinfección con el VHB para llevar a cabo un ciclo completo de réplica. A su vez, la síntesis del VHD ocasiona supresión temporal de la síntesis de los componentes del VHB.

Descripcion de la enfermedad

El comienzo suele ser repentino, con signos y síntomas que se asemejan a los de la hepatitis B. La hepatitis puede ser intensa y casi siempre coexiste con una infección por el virus de la hepatitis B. La hepatitis delta puede ser de curso limitado o evolucionar hasta volverse crónica. Los virus de la hepatitis delta (VHD) y de la hepatitis B (VHB) pueden producir infección coexistente, o la infección por el virus delta puede sobreañadirse a un estado de portador del VHB. En este último caso, la hepatitis delta a veces se diagnostica erróneamente como exacerbación de la hepatitis B crónica. En varios estudios realizados en Europa y en los Estados Unidos, del 25% al 50% de los casos de hepatitis fulminante se observa en el caso de superinfecciones y no de infecciones concomitantes; la aparición de un estado crónico casi siempre es producto de la superinfección.

El diagnóstico se hace por la demostración del antígeno vírico en el suero o en el hígado, o con mayor frecuencia, por la detección de anticuerpo total o IgM. Las técnicas más adecuadas para el diagnóstico son las de radioinmunoensayo o ELISA. El ARN vírico puede detectarse por hibridación del ácido nucleico.

Periodo de transmisibilidad

La sangre es potencialmente infectante durante todas las fases de la infección activa por el virus delta de la hepatitis. La mayor infecioSidad probablemente ocurre poco antes del comienzo de la enfermedad, cuando se detectan fácilmente en la sangre partículas que contienen el antígeno delta. Después del comienzo, la viremia probablemente disminuye con rapidez hasta niveles pequeños o no detectables. El virus delta se ha transmitido a chimpancés por la sangre de pacientes con infección crónica en los que no se detectaron las partículas que contenían el antígena delta.

METODOS DE CONTROL

A. Medidas preventivas:

Para las personas susceptibles a la hepatitis B,como se recomienda en la hepatitis B en párrafos anteriores. La prevención de la infección por el VHB evitará la infección por el virus delta. Entre los portadores del VHB la única medida eficaz es evitar la exposición a cualquier fuente posible del virus delta. La IGHB, la inmunoglobulina y la vacuna contra la hepatitis B no protegen a los portadores del VHB de la infección por el VHD.

B. Control del paciente, de los contactos y del ambiente inmediato:

Igual que para la Hepatitis Vírica B.

C. Medidas en caso de epidemia:

Igual que para la Hepatitis Vírica B.

D. Repercusiones en caso de desastre:

Igual que para la Hepatitis Vírica B,

E. Medidas Internacionales:

Igual que para la Hepatitis Vírica B,

Hepatitis vírica E: Agente, prevención, distribución:

Agente Infeccioso

Hay pruebas de que un virus o una familia de virus sea la causa de la hepatitis E. En el comienzo de la fase aguda de la infección se ha identificado en las heces una partícula similar a un virus de 32 nm, con un coeficiente de sedimentación de 183 S (en comparación con 157 S del VHA), que reacciona por inmunomicroscopia electrónica con sueros de fase aguda de diversas zonas del mundo.

Descripción de la enfermedad

La epidemiología y el curso clínico son semejantes a los de hepatitis A. No hay pruebas de que exista una forma crónica. La tasa de letalidad es semejante a la hepatitis A, excepto en las mujeres embarazadas, en las que dicha tasa puede llegar al 20% en el tercer trimestre del embarazo. Se han descrito casos epidémicos y esporádicos.

El diagnóstico depende de la exclusión de otras causas de hepatitis, especialmente la del tipo A, por medios serológicos. En la actualidad están en estudio pruebas serológicas para la identificación del agente preciso de la hepatitis E.

Distribución

Se han identificado epidemias congruentes con la participación del virus de la hepatitis E en India, Myanmar (ex Birmania), Nepal, Pakistán, la ex URSS, Argelia, Libia, Somalia, México y China. A menudo han tenido origen hídrico, pero se han notificado casos y epidemias esporádicas que no guardan una relación clara con el agua. La tasa de ataque es mayor en los adultos jóvenes, a menudo con predominio de los hambres. La enfermedad es rara en los niños y en los ancianos.

Periodo de Incubación

De 15 a 64 días; el promedio ha variado de 26 a 42 días en epidemias diferentes.

Susceptibilidad y Resistencia

Se desconoce la susceptibilidad. Las cifras calculadas de transmisión secundaria en contactos del hogar son pequeñas. No se ha explicado la aparición de grandes epidemias entre adultos jóvenes en las regiones geográficas donde otros virus entéricos son fuertemente endémicos y la infección de gran parte de la población se produce entre los lactantes.

METODOS DE CONTROL

A. Medidas preventivas:

Programas de educación para insistir en la eliminación sanitaria de las heces y el heces y el lavado cuidadoso de las manos después de la defecación y antes de manipulación alimentos. Es poco probable que la inmunoglobulina preparada con el suero de donantes en los Estados Unidos o Europa proteja contra la hepatitis E.

B. Control del paciente, de los contactos y del ambiente inmediato:

• 1. Notificación a la autoridad local de salud: Es obligatoria en todos los estados (EUA) y en el Canadá aunque ya no lo es en muchos países; clase A 2.
• 2. Aislamiento: En el caso de hepatitis A corroborada tomar precauciones en las primeras dos semanas de la enfermedad, pero no más de una semana después del comienzo de la ictericia.
• 3. Desinfección concurrente : Eliminación sanitaria de las heces, la Orina y la sangre.
• 4. Cuarentena : ninguna.
• 5. Inmunización de contactos: Ninguna. No se ha definido la eficacia de la inmunoglobulina.
• 6. Investigación de los contactos y de la fuente de infección: Búsqueda de casos que pasaron inadvertidos y conservación de la vigilancia de los contactos en el hogar del enfermo o, en un brote proveniente de una fuente común, de las personas expuestas al mismo riesgo.
• 7. Tratamiento específico: Ninguno.

C. Medidas en caso de epidemia:

Iguales que para la hepatitis A, excepto que no está indicada la administración de inmunoglobulina; sin embargo para prevenir la posible hepatitis A concurrentes habrá que considerar la administración de inmunoglobulina.

D. Repercusiones en caso de desastre:

Es un problema potencial en grandes números de personas que están en condiciones de aglomeración, saneamiento inadecuado y deficiencia en los abastecimientos de agua; si aparecen casos de hepatitis habrá que hacer mayores esfuerzos para mejorar las medidas sanitarias y la pureza de los abastecimientos de agua. La administración masiva de inmunoglobulina no sustituye a las medidas ambientales.

E. Medidas internacionales:

Ninguna

Hepatitis "de Novo": Nuevo tipo de hepatitis:

Un equipo del Hospital Virgen del Rocío, en Sevilla, ha descrito el origen de un nuevo tipo de hepatitis, denominada de novo.

La modalidad de la hepatitis de novo ya había sido descrita hace tiempo por la comunidad científica española y americana, pero se desconocía por completo su origen y la definición completa del diagnóstico; de ahí la dificultad para no diferenciarla muchas veces del rechazo.

Origen de la enfermedad

El rechazo inmunológico ante la proteína transferasa GSTT1 es el origen de la hepatitis de novo que desarrolla un 4 por ciento de los pacientes trasplantados de hígado al segundo o tercer año de ser operados.

José Manuel Sousa, hepatólogo del hospital sevillano, empezó a detectar hace un año y medio que algunos receptores de hígados trasplantados tenían síntomas extraños con una dificultad diagnóstica muy grande. "Cuando se presentaba esta disfunción del injerto no sabíamos si estábamos ante un rechazo o ante una hepatitis desconocida, lo que nos colocaba en una situación muy delicada, pues el tratamiento es completamente contrario para cada opción".

Los síntomas eran por tanto muy similares a los presentados en un rechazo, pero "lo que no encajaba era que, suministrándole al paciente inmunosupresores, desarrollara una hepatitis autoinmune".

La insistencia de Sousa hizo que Antonio Núñez, jefe del Servicio de Inmunología del hospital sevillano, se interesara por analizar el tipo de respuesta autoinmune que se desarrollaba en estos enfermos y por estudiar los componentes inmunológicos que pudieran estar alterados.

Antonio Núñez ha explicado cómo utilizaron técnicas de inmunofluorescencia sobre tejido hepático de rata para demostrar que estos pacientes desarrollaban con la enfermedad un tipo de anticuerpos de los que se desconocía su naturaleza química.

Para analizar los antígenos reconocidos por los autoanticuerpos utilizaron una genoteca de expresión de células hepáticas. "Con esta genoteca de expresión, y utilizando como sonda el anticuerpo, pudimos aislar el clon de ADN que sintetizaba la proteína reconocida, secuenciarlo y compararlo con la secuencia del genoma humano que teníamos en los bancos de datos.

La conclusión ha sido que la proteína reconocida por estos anticuerpos era la glutation S-transferasa T1 (GSTT1)".

Hasta ese momento nadie había conseguido demostrar cuál era la estructura que reconocían los anticuerpos que desarrollaban estos pacientes, pero el Servicio de Inmunología del Virgen del Rocío sigue dos líneas de investigación que han sido claves para este estudio: una relacionada con los genes de trasplante y otra con la autoinmunidad; "la confluencia de estas dos líneas favoreció que llegáramos antes a una conclusión", ha comentado Núñez.

La explicación del porqué estos pacientes generan anticuerpos frente a la proteína descrita es, según el experto, que "la proteína está codificada por un gen que no existe en más del 20 por ciento de la población española. Por tanto, cuando le trasplanta un hígado que sí la expresa su organismo trata de rechazarlo porque la consideran una proteína extraña".

Tasa susceptible

Pero Bernardos ha asegurado que "sólo un 20 por ciento de ese 20 por ciento primitivo que posee la incompatibilidad proteica podría padecer la hepatitis autoinmune de novo"; de lo que se concluye que aproximadamente un 4 por ciento de los pacientes trasplantados de hígado son susceptibles de padecer esta modalidad de hepatitis.

Gracias a la seroteca existente en el hospital se pudo recuperar el historial de todos los donantes y receptores de los últimos años con unas características clínicas parecidas (4 de un total de 283 trasplantados). El grupo de investigación comprobó que, entre los enfermos de esta hepatitis autoinmune, 3 mujeres y un hombre con edades entre 26 y 62 años, se presentaba la forma nula del gen, mientras que sus cuatro injertos de hígado sí la expresaban. El Hospital Gregorio Marañón de Madrid también ha estudiado a 12 pacientes con estas mismas características ampliando el cómputo total que confirma este hallazgo.

Este grupo sevillano, apoyado por el Plan Andaluz de Investigación de la Junta de Andalucía, demuestra cómo el trabajo multidisciplinario ofrece en la actualidad muy buenos resultados.

Formas de entender

La prevención es entendida de forma distinta por ambas especialidades: mientras que para Bernardos la lectura inmunológica de la secuencia del paciente indicará el tratamiento (esteroides) que deberá recibir el enfermo en caso de que padezca esta incompatibilidad proteica y desarrolle la hepatitis de novo, para Núñez el estudio genético será obligado para evitar el fracaso del trasplante y en ningún caso se trasplantará un hígado que tenga la proteína transferasa GSTT1 a un paciente que no la tenga.

El mismo grupo de investigadores, junto a otros de Salamanca y de Valencia, estudia ahora otra línea consecuente del hallazgo: ver si el papel de este nuevo sistema de histocompatibilidad interviene también en el trasplante renal y de médula ósea; especialmente en este último, dado el proceso de injerto contra huésped que se produce en esta reacción, donde el hígado interviene de forma muy activa.

Médicos que participaron en la investigación del Origen de la Hepatitis "de Novo"

Un equipo multidisciplinario de médicos del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla, compuesto por Antonio Núñez Roldán, Isabel Aguilera, Ingeborg Wichmann, Ernesto Franco y Mª Francisca González-Escribano, pertenecientes al Servicio de Inmunología, y por José Manuel Sousa y Angel Bernardos, de la Unidad de Trasplante Hepático del Servicio de Aparato Digestivo, concluyeron el estudio de la Hepatitis de Novo en el mes de julio del 2002, y apareció publicado en la revista Clinical and Experimental Immunology; desde entonces han sido numerosos los reconocimientos que ha tenido este grupo, que acaba de recibir el premio a la Mejor Comunicación Científica en el II Congreso de la Sociedad Andaluza de Trasplantes, y Mejor Descubrimiento Científico por la Federación Europea de Inmunogenética.

Fuente: http://www.diariosalud.com/

Hepatitis autoinmune

R Moreno

C García-Monzon y L García-Buey

La hepatitis autoinmune (HAI) es una hepatopatía inflamatoria crónica y progresiva, de etiología desconocida, cuya patogenia se atribuye a una reacción inmune frente a autoantígenos hepatocelulares. Es concebible que exista un trastorno del autorreconocimiento, esencial para mantener la integridad del organismo sano, secundario a alteraciones de la inmunorregulación.

La HAI afecta a ambos sexos y a todas las edades, pero es mucho más prevalente en la mujer. Se describe con mayor frecuencia en la raza blanca y en la población europea, existiendo una agrupación familiar y una base hereditaria inmunogenética asociada a positividad para los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad HLA-A1, B8, DR3, DR4, DR52a y DW3.

Al analizar la historia natural de la HAI se aprecia que es una hepatopatía potencialmente grave y de mal pronóstico, evolucionando a cirrosis e insuficiencia hepática en los pacientes no tratados. Desde el punto de vista clínico y anatomopatológico puede parecer una enfermedad específica de órgano, pero no es raro que se asocie a otras patologías autoinmunes y se comporte como un proceso multisistémico. Aunque el curso evolutivo es prolongado, no existe evidencia suficiente para afirmar que la HAI comporte un mayor riesgo de desarrollo de hepatocarcinoma.

Para el diagnóstico de la HAI se requiere la exclusión de otras posibles causas de lesión hepatocelular crónica, como infecciones por virus hepatotropos (VHB, VHD y VHC) y hepatopatías por fármacos y tóxicos (alcohol) o por depósito (hemocromatosis, enfermedad de Wilson). Las características principales que definen a la HAI son títulos altos (>1:40) de autoanticuerpos e hipergammaglobulinemia policlonal, sobre todo elevación de IgG. La mayoría de los autoanticuerpos circulantes son específicos contra epítopos correspondientes a lugares activos de distintos sistemas enzimáticos intracelulares. Sirven de marcadores diagnósticos, sin que se haya demostrado que participen en la patogenia del daño hepatocelular; así, se ha descrito su positividad en familiares sanos de pacientes con trastornos autoinmunes.

ASPECTOS CLÍNICOS Y TIPOS DE HAI

La HAI puede presentarse como un proceso crónico o bien como un episodio de hepatitis aguda. Es habitual que los pacientes estén asintomáticos durante largos períodos de tiempo, descubriéndose la HAI de forma casual al realizar un estudio analítico por otras razones. El diagnóstico se establece al excluir otras etiologías responsables de hepatopatía en un paciente, casi siempre de sexo femenino, con hipergammaglobulinemia. La presencia de autoanticuerpos es determinante. A veces el primer indicio surge en enfermos que tienen patologías extra hepáticas asociadas a alteraciones de la inmunorregulación.

El comienzo de la HAI suele ser insidioso e inespecífico, en el sentido de que los enfermos aquejan malestar general, cansancio, astenia ó anorexia.

No son infrecuentes las alteraciones menstruales, como retraso de la menarquia, ciclos irregulares o amenorrea. Aproximadamente la tercera parte de los pacientes aquejan molestias en hipocondrio derecho. La presencia de acné es frecuente, así como la de telangiectasias cutáneas. Entre los datos de laboratorio destaca la hipertransaminasemia, con unos valores a veces más elevados de GOT que de GPT. Los niveles de citolisis son el mejor indicador de inflamación activa y, en ocasiones, son similares a los que se encuentran en la hepatitis aguda vírica.

La HAI suele tener un curso gradual y lento, pudiendo presentarse a lo largo de su evolución manifestaciones clínicas o analíticas de diferentes enfermedades autoinmunes. A veces se produce un episodio de hepatitis aguda con ictericia como forma de comienzo, posiblemente reflejando la activación de un proceso crónico silente hasta entonces; también durante el curso de la HAI se pueden presentar brotes recurrentes de citolisis. La existencia de estos episodios es impredecible, pero son más raros en los enfermos que reciben tratamiento inmunosupresor. Asimismo, la enfermedad puede manifestarse como una forma fulminante, con encefalopatía y alteraciones graves de la coagulación; estos casos ocurren sobre todo en la HAI tipo II. Se ha descrito la exacerbación de una HAI latente en mujeres con hepatitis C (viremia positiva por PCR) que recibían tratamiento con interferón alfa.

Se desconoce si en las mujeres de edad más avanzada la HAI presenta un curso evolutivo similar al de las enfermas jóvenes. Las pacientes posmenopáusicas parecen tener una menor incidencia de otras patologías autoinmunes asociadas; por el contrario, son más propensas a padecer efectos colaterales del tratamiento. En los estadios finales de la enfermedad es habitual que sobrevengan las complicaciones típicas de la cirrosis hepática, como ascitis, encefalopatía, peritonitis bacteriana espontánea y hemorragia por varices esófago gástricas.

SUBGRUPOS SEROLÓGICOS DE HAI

Se han identificado distintos tipos de HAI basándose en la positividad en el suero para unos patrones definidos de autoanticuerpos. Estos subgrupos tienden a parecerse en cuanto a las características clínicas, bioquímicas e histológicas, y en todos está indicado el tratamiento inmunosupresor.

El tipo I (HAI lupoide) es el más prevalente. Se caracteriza por la positividad sérica para ANA y SMA, en ausencia de anti-LKM-1 o de anti-SLA, y afecta con mayor frecuencia a adolescentes o mujeres en edad postmenopáusica.

Es típica la hipergammaglobulinemia policlonal con elevación de IgG y los SMA casi siempre son positivos, mientras que los ANA se detectan en el 70% de los casos; es llamativa la presencia a veces de anticuerpos antimitocondriales (AMA). La HAI tipo I puede asociarse con enfermedades autoinmunes tales como hipertiroidismo y anemia hemolítica Coombs positiva.

La HAI tipo II se define por la presencia en el suero de anti-LKM-1y de anti-LC-1. Es el tipo de HAI más prevalente en Europa y suele afectar a pacientes más jóvenes, incluso en edad pediátrica, aunque puede acontecer en todas las edades. Se asocia con otras patologías autoinmunes, como diabetes mellitus insulinodependiente, enfermedad tiroidea autoinmune y vitíligo. Con frecuencia la presentación es aguda, a veces fulminante, con características histológicas graves y marcada tendencia a progresar rápidamente a cirrosis, y se estima que es el tipo de HAI con peor pronóstico.

La HAI tipo III es menos prevalente y, por tanto, sus características están peor definidas. Se diagnostica por la positividad para anti-SLA, autoanticuerpos que reaccionan con un epítopo del sistema enzimático glutation S-transferasa o para anti-LP. En estos pacientes también se puede hallar positividad para los autoanticuerpos SMA, AMA o antitiroideos.

No está aceptado por todos los autores que pueda definirse otro subgrupo de HAI (tipo IV) correspondiente a un síndrome clínico de hepatopatía colestásica, con características de superposición entre HAI y cirrosis biliar primaria (CBP), en el que se detecta la presencia en el suero de AMA anti-M2 y, preferentemente, anti-M4. No debe confundirse con la hepatopatía recientemente tipificada como colangitis autoinmune (CAI), denominada también CBP con AMA negativos, y en la que existe positividad para ANA, SMA y otra familia de autoanticuerpos contra la anhidrasa carbónica II del epitelio biliar.

Adicionalmente se ha descrito una forma, denominada HAI criptogenética, definida por la negatividad para los marcadores serológico mencionados. En estos pacientes se reconocen las características de auto inmunidad, aunque sean negativos los autoanticuerpos convencionales, por la positividad sérica para anti-LSP y anti-ASGP-R, con títulos similares a los que presentan los distintos tipos de HAIy, además, porque tienen hipergammaglobulinemia e igualmente responden bien al tratamiento inmunosupresor. Los anti-ASGP-R se consideran marcadores "universales" de HAI debido a que son positivos en la mayoría de los pacientes y en todos los tipos de HAI, y su título se correlaciona con la actividad inflamatoria de la hepatopatía.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

Para el diagnóstico de la HAI se ha propuesto un sistema de puntuaciones que evalúa datos clínicos, bioquímicos, serológicos e histológicos, así como el resultado del tratamiento con corticoides. En los pacientes no tratados se considera que el diagnóstico es: a) definitivo, cuando se obtiene una puntuación mayor de 15 al sumar todos los apartados, y b) probable, si fluctúa entre 10 y 15 puntos. En los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor, hay certeza diagnóstica si la puntuación es mayor de 17 y el diagnóstico es probable cuando oscila entre 12 y 17 puntos.

El diagnóstico diferencial se plantea fundamentalmente con las distintas hepatopatías de naturaleza autoinmune, y muy rara vez con hepatitis víricas (la HAI tipo II se asocia con mayor frecuencia a positividad para anti-VHC, pero las técnicas de ampliación génica por PCR detectan con precisión la presencia de ARN-VHC) o hepatopatías por tóxicos.

TRATAMIENTO

El principal efecto terapéutico se centra en modificar la historia natural de la enfermedad, ya que rara vez un paciente con HAI entra espontáneamente en remisión. Los objetivos del tratamiento son: 1) aliviar la sintomatología, 2) mejorar la bioquímica, 3) disminuir el componente inflamatorio y la fibrosis a nivel del tejido hepático, 4) prevenir la progresión de hepatitis crónica a cirrosis y, fundamentalmente, 5) disminuir la mortalidad.

Indicaciones:

El tratamiento universalmente aceptado busca un efecto inmunosupresor, cuyas indicaciones orientativas se resumen en la Tabla 1. Abundan las evidencias de que con los fármacos inmunosupresores disminuye la mortalidad en la HAI, aunque se desconoce de manera cierta si se previene o en lentece la progresión a cirrosis.

Tratamiento inicial para conseguir la remisión:

Existe consenso respecto a que la elección de comienzo deben ser los glucocorticoides de síntesis de primera generación: prednisona, prednisolona o metilprednisolona. La azatioprina no es eficaz como monoterapia para inducir la remisión en la HAI, pero se asocia a los corticosteroides para mantener la remisión de la enfermedad; esta combinación terapéutica permite dar dosis más bajas de corticoides, reduciendo los efectos secundarios y alcanzando unos resultados mejores que con el tratamiento único a dosis altas. En la práctica clínica actual se acepta la asociación de ambos fármacos como tratamiento de elección.

Pautas terapéuticas:

No existe consenso sobre cual debe ser la dosis inicial de glucocorticoides y si la azatioprina debe asociarse al comienzo del tratamiento o cuando se ha conseguido la remisión. Las pautas del tratamiento inicial o de remisión dependen de la forma de presentación clínica y bioquímica de la HAI y de la actividad histológica. Si se utiliza monoterapia con corticosteroides y, sobre todo, si la presentación de la HAI es aguda, la dosis de inducción es de 1 mg/lg/día durante 1-2 semanas; si se obtiene respuesta terapéutica y las transaminasas han disminuido, se comienza a bajar gradualmente la dosis (10 mg por semana) hasta 10-15 mg/día. La remisión puede mantenerse con una dosis de 5-10 mg/día. Si el diagnóstico de la HAI se hace en pacientes con una hepatopatía crónica leve o en estadio de cirrosis se requiere menos dosis de corticoides para conseguir la remisión, bastando 20-30 mg/día. Una vez conseguida la remisión, se disminuirá la dosis gradualmente hasta 5 mg/día.

Para evitar los efectos secundarios de los corticoides, particularmente en mujeres postmenopáusicas o con diabetes, se podría iniciar con una combinación de corticoides a dosis más bajas (30 mg/día, para reducir gradualmente hasta 5-10 mg/día de mantenimiento) y azatioprina a una dosis de 50 mg/día. Esta pauta, tan eficaz como la de corticoides a dosis altas, puede ser el tratamiento de elección.

La azatioprina tarda varias semanas en actuar y se supone que debería ser indicada tan pronto como el diagnóstico fuese cierto; sin embargo, suele esperarse a obtener la remisión con corticoides antes de prescribir la azatioprina.

Definición de remisión o de respuesta al tratamiento:

La reducción o variaciones en las dosis antes mencionadas de ambos fármacos siempre deben estar condicionadas por la respuesta terapéutica. La remisión completa se define por la mejoría de los síntomas asociada a normalización de los valores de transaminasas, bilirrubina y gammaglobulina en un año y mantenida al menos durante seis meses adicionales de tratamiento; también es parámetro de respuesta cuando tan sólo se objetiva una mínima actividad en la biopsia obtenida durante dicho tiempo. La respuesta completa se consigue en el 60-80% de los pacientes entre 1-3 meses después de haber iniciado el tratamiento.

Tratamiento de mantenimiento:

Persigue, una vez alcanzada la remisión de la HAI, el objetivo de prevenir las recidivas con los mínimos efectos secundarios del tratamiento inmunosupresor. Muchos pacientes pueden persistir en remisión con dosis bajas de prednisona o prednisolona (2,5-10 mg/día) pero con el inconveniente de que a veces aparecen efectos secundarios indeseables. Para evitarlos se prefiere realizar monoterapia de mantenimiento con azatioprina y muchos pacientes permanecen en remisión con una dosis constante de 50 - 75 mg/día. Si es insuficiente, la adición de 5 - 7,5 mg de prednisona/día parece tener menos inconveniente que si se duplica la dosis de azatioprina.

No obstante, se ha demostrado que el tratamiento prolongado con 2 mg/kg/día de azatioprina puede ser adecuado para mantener la remisión a largo plazo, a lavez que su tolerancia es buena. La dosis de mantenimiento con azatioprina, asociada o no a glucocorticoides, se debe ajustar según los valores séricos de transaminasas y si está indicada la suspensión también se realizará de forma gradual.

Duración del tratamiento:

Aunque la remisión de la enfermedad puede ser duradera, no se consigue la curación. Las recidivas son frecuentes al retirar el tratamiento, incluso después de administrarlo durante años. Se estima que más del 70% de los pacientes con HAI requieren terapia inmunosupresora de por vida, por lo que se deben buscar las dosis mínimas eficaces para mantener la remisión.

El concepto terapéutico básico en la HAI es indicar suficiente tratamiento durante el tiempo necesario. El mejor índice de respuesta son las transaminasas, regulando las dosis farmacológicas para mantener los valores dentro de la normalidad o al menos 2 veces por debajo del límite superior normal. No existen normas terapéuticas estrictas para suspender o reducir la medicación, pero está probado que su suspensión brusca o prematura puede conducir a una exacerbación grave de la hepatopatía.

La HAI es poco activa en el 10-30% de los enfermos y la remisión puede persistir en ellos al suspender el tratamiento, aunque habiéndolo mantenido durante un mínimo de 2-4 años; se acepta para suspenderlo que las transaminasas y la gammaglobulina han de ser normales, y en la biopsia hepática se demostrará ausencia de actividad inflamatoria. Una vez retirado el tratamiento, los pacientes serán monitorizados estrechamente. Las recidivas suele ocurrir en el primer año después de haberlo suspendido, pero también es posible que acontezcan después de muchos años.

Definición de recidiva:

Se define, tras alcanzar una respuesta completa, por la elevación de las transaminasas dos veces por encima del límite alto de la normalidad o por el hallazgo de enfermedad activa en al biopsia; la reaparición grave de los síntomas, requiriendo aumentar o reintroducir el tratamiento inmunosupresor, también se considera recidiva. En los pacientes que han recidivado, debe administrarse nuevamente la misma pauta inmunosupresora, la cual deberá mantenerse de por vida.

Efectos secundarios:

El tratamiento con corticosteroides se asocia con distintos efectos secundarios relacionados con la dosis. Los más frecuentes son cara de luna llena, estrías, hirsutismo y aumento de peso por desarrollo de un síndrome de Cushing iatrogénico. También inducen hiperglucemia, aconsejando tener precaución en los enfermos con diabetes mellitus, y agravan la enfermedad ósea metabólica, frecuente por la propia hepatopatía o porque las pacientes están en edad postmenopáusica.

En los tratamientos con corticoides se han descrito hipertensión arterial, glaucoma, cataratas subcapsulares, necrosis aséptica ósea, paniculitis y retraso del crecimiento en niños; asimismo, en pacientes con predisposición pueden inducir estados psicóticos. Las dosis altas mantenidas durante tiempo prolongado producen atrofia muscular y facilitan el desarrollo de infecciones.

El principal efecto secundario de la azatioprina es la depresión de la médula ósea, generalmente reversible y relacionado con las dosis, que se manifiesta como rombopenia y leucopenia, obligando a realizar una vigilancia hematológica periódica.

También se han descrito otras complicaciones como pancreatitis aguda, hepatoxicidad colestásica con fibrosis, hiperplasia nodular regenerativa hepática y una mayor propensión para el desarrollo de infecciones. La azatioprina tiene un potencial efecto carcinogenético; sin embargo, en la HAI se utilizan dosis bajas de mantenimiento y no se tienen evidencias de que el riesgo de tumores esté incrementado a largo plazo HAI y embarazo: Aunque la fertilidad de las mujeres con HAI parece estar reducida, no es infrecuente que estas enfermas queden embarazadas.

En esta circunstancia puede agravarse la hepatopatía, comportando un peligro para el feto, pero el riesgo disminuye si se alcanza un adecuado control de la enfermedad con el tratamiento inmunosupresor; a pesar de que no se ha demostrado que sea teratogénico en humanos, se aconseja rebajar los corticoides y la azatioprina a las dosis mínimas eficaces.

Es preciso evitar la lactancia materna porque ambos fármacos se excretan en la leche.

Distintas alternativas terapéuticas Aproximadamente un 10% de los pacientes con HAI no responden a los corticosteroides de primera generación, un 15% tiene respuesta parcial incompleta y un 13% sufre toxicidad que obliga a suspender prematuramente el tratamiento. También en una pequeña proporción de enfermos se pueden elevar de nuevo los valores de las transaminasas después de una respuesta inicial beneficiosa. Las alternativas terapéuticas en estos casos pueden ser: 6-Mercaptopurina.

Indicada en dosis iniciales bajas (12,5-25 mg/día) en combinación con corticoides, ha resultado eficaz usando una pauta de mantenimiento de 1,5-mg/Kg/día para algunos pacientes con HAI resistentes a los corticosteroides y en los que se ha observado una intolerancia o hipersensibilidad a la azatioprina. En ciertos casos también se ha ensayado, aunque con menos frecuencia, la D-Penicilamina.

Ciclosporina.

Puede ser eficaz para los pacientes con HAI que no responden al tratamiento convencional o en los que existe una hipersensibilidad a la azatioprina. Inicialmente se trataron pacientes aislados con unas dosis de inducción de 5 mg/kg/día, y posterior mantenimiento con 2 mg/kg/día, administrada en dos tomas. La dosis debe ajustarse individualmente según la eficacia y seguridad, realizando niveles que no deben sobrepasar los 200 mg/ml. El mayor problema de la ciclosporina es su toxicidad, particularmente nefrotoxicidad e hipertensión arterial. Durante el tratamientodeben monitorizarse la tensión arterial y la creatinina sérica. Experiencias recientes en adultos y en niños con HAI han demostrado que las dosis de 2 - 4 mg/kg/día de ciclosporina son efectivas para inducir la remisión de la enfermedad, con mínimos efectos secundarios bien tolerados. Budesonida. Es un glucocorticoide de síntesis de segunda generación con más potencia antiinflamatoria que la prednisolona y menos efectos secundarios que los glucocorticoides de primera generación (prednisona o prednisolona). La dosis aconsejada para obtener la remisión es de 9 mg/día, mientras que la de mantenimiento oscila entre 3 - 6 mg/día. Según datos muy preliminares la eficacia del Deflazacort parece similar a la de la prednisona, pendiente aún de analizar su tolerancia y seguridad en series amplias de pacientes. FK-506 (Tacrolimus). Es un agente inmunosupresor con un mecanismo de acción similar al de la ciclosporina aunque más potente. No está exento de efectos secundarios, como nefrotoxicidad e hiperpotasemia, aunque son menos frecuentes que con la ciclosporina. Los resultados preliminares en la HAI indican que puede ser beneficioso a una dosis de 4 mg dos veces al día. Fármacos en estudio. La información por ahora es episódica respecto a posibles opciones terapéuticas futuras con 1) inmunosupresores, como extractos tímicos, brequinar o rapamicina, y 2) citoprotectores, como fosfatidilcolina, o carboxilato de tiazolidina. El ácido ursodesoxicólico, que disminuye los ácidos biliares hidrofóbicos y es citoprotector, se ha asociado a veces (13-15 mg/día) al tratamiento inmunosupresor cuando en los pacientes con HAI existen evidencias de colestasis. Trasplante hepático.Es la única opción terapéutica que ofrece al paciente la posibilidad de curación. Está indicado en enfermos con cirrosis e insuficiencia hepática avanzada, cuando surgen las complicaciones de la hipertensión portal y si la HAI se presenta como una hepatitis fulminante. El pronóstico es muy favorable, con una supervivencia a los 5 años próxima al 90%, no obstante haberse descrito en algún caso la recurrencia de la HAI cuando los pacientes no estaban correctamente inmunosuprimidos.

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